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再生醫(yī)學(xué)迎來新勢力
日期：2025-11-08 04:32
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摘要：
科學(xué)家曾認為，直到消亡，皮膚細胞依然是皮膚細胞。在過去10年，細胞的身份并不是一成不變的，它能夠通過激活特異性的遺傳程序得以重寫。如今，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨一個問題：這種重寫應(yīng)當(dāng)采取常規(guī)方法，即成熟細胞首先轉(zhuǎn)化回干細胞，或者如果可能的話，采取一種更加直接的方法。
“終末分化”概述了這種舊觀念——皮膚細胞、肌肉細胞等成熟細胞不能經(jīng)過誘導(dǎo)獲得一種顯著不同的“命運”。10年前，這種觀念開始搖搖欲墜，當(dāng)時，日本京都大學(xué)細胞生物學(xué)家山中伸彌證實導(dǎo)入幾個基因能夠?qū)⒊墒炖w維原細胞（結(jié)締組織細胞）轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)性多...
科學(xué)家曾認為，直到消亡，皮膚細胞依然是皮膚細胞。在過去10年，細胞的身份并不是一成不變的，它能夠通過激活特異性的遺傳程序得以重寫。如今，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨一個問題：這種重寫應(yīng)當(dāng)采取常規(guī)方法，即成熟細胞首先轉(zhuǎn)化回干細胞，或者如果可能的話，采取一種更加直接的方法。
“終末分化”概述了這種舊觀念——皮膚細胞、肌肉細胞等成熟細胞不能經(jīng)過誘導(dǎo)獲得一種顯著不同的“命運”。10年前，這種觀念開始搖搖欲墜，當(dāng)時，日本京都大學(xué)細胞生物學(xué)家山中伸彌證實導(dǎo)入幾個基因能夠?qū)⒊墒炖w維原細胞（結(jié)締組織細胞）轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)性多能干細胞（iPS細胞）。類似于胚胎干細胞，iPS細胞能分化為任何一種類型的細胞，這一性質(zhì)被稱作為多能性。不同于胚胎干細胞的是，iPS細胞也能無限增殖。
僅僅在山中伸彌取得該發(fā)現(xiàn)幾年后，研究人員就已開始發(fā)現(xiàn)改變細胞類型的捷徑，他們稱之為“直接重編程”。一種類型的成熟細胞經(jīng)誘導(dǎo)后能直接變成另一種類型的成熟細胞，而不需要借助iPS細胞這一中間階段。研究人員已了解到如何將皮膚細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元或心臟細胞，如何將胃細胞轉(zhuǎn)化為分泌胰島素的β細胞。德國美因茲古藤堡大學(xué)科學(xué)家Benedikt Berninger說：“就在你的眼前看到這些細胞改變身份是非常神奇的?！盉erninger的研究利用直接重編程產(chǎn)生神經(jīng)元。
相對于iPS細胞研究，直接重編程研究還處于更初始階段，但是它正激發(fā)人們對再生醫(yī)學(xué)的興趣。直接重編程的細胞可能比通過iPS細胞中間階段產(chǎn)生的細胞更加**，因為后者可能具有與腫瘤細胞一樣的廣泛增殖能力，這會使得它們或許潛在地導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生。
基于iPS細胞的臨床介入必需謹慎開展，以便確保沒有多能性細胞與完全成熟的細胞一起移植。瑞典隆德大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家Malin Parmar說：“風(fēng)險就是你可能失去對這些細胞的控制，它們在移植后開始不受控制地增殖。但是，如果你繞過iPS細胞產(chǎn)生階段，那么它將更加快速和更加**。”Parmar希望利用直接重編程逆轉(zhuǎn)帕金森病患者大腦中的神經(jīng)元丟失。
改變遺傳
重寫細胞身份首先需要理解這些身份是如何建立的。每個細胞都能追蹤其祖先到單個起源：受精卵。當(dāng)胚胎細胞分裂和成熟時，它們的命運是由發(fā)育過程中特異性基因開啟和關(guān)閉所確定的。被稱作轉(zhuǎn)錄因子的蛋白首先結(jié)合到基因組中的某些DNA序列，隨后激活或抑制附近的基因，從而調(diào)節(jié)這一過程。控制細胞命運的轉(zhuǎn)錄因子經(jīng)常被稱作“主調(diào)節(jié)因子”，這是因為它們控制著一連串復(fù)雜的基因活性。
美國哈佛干細胞研究所細胞生物學(xué)家Qiao Zhou說，“這些主調(diào)節(jié)因子基本上都是根據(jù)它們在胚胎發(fā)生時產(chǎn)生某些細胞類型中的關(guān)鍵性作用決定的。一個祖細胞可能變成細胞A、B或C，但是如果你迫使它表達某種主調(diào)節(jié)因子，它將*終變成細胞A?！?/span>
證實主調(diào)節(jié)因子能用于直接重編程的研究可追溯到1987年，當(dāng)時來自弗雷德-哈金森癌癥研究中心的Harold Weintraub、Andrew Lassar和同事證實誘導(dǎo)成纖維細胞表達某一DNA片段能夠讓它進入變成肌肉細胞的發(fā)育途徑；他們隨后發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種變化的單個基因編碼轉(zhuǎn)錄因子MyoD。加州大學(xué)舊金山分校格拉斯通心血管**研究所心臟發(fā)育研究員Deepak Srivastava說：“這在當(dāng)時是一項顛覆性的發(fā)現(xiàn)?！?/span>
但事情并非這么簡單。尋找單個能啟動重編程的主調(diào)節(jié)因子遭遇滑鐵盧，直到山中伸彌揭示出有效重編程的秘密并不是單個因子，而是多種基因的組合。隨著研究人員混合和搭配不同的主調(diào)節(jié)因子組合，成功才開始出現(xiàn)。
2008年，哈佛大學(xué)科學(xué)家Douglas Melton團隊將一種類型的胰腺細胞轉(zhuǎn)化為β細胞，該細胞是很多糖尿病患者所需要的。作為團隊一員，Zhou說，“結(jié)論是你僅需3種主調(diào)節(jié)因子實現(xiàn)這一點。”2010年，斯坦福大學(xué)干細胞科學(xué)家Marius Wernig團隊也利用3種基因?qū)⒊衫w維細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。
迄今為止，大多數(shù)開創(chuàng)性的直接重編程發(fā)現(xiàn)都是在體外培養(yǎng)的細胞中實現(xiàn)的。但如果能在體內(nèi)促進細胞轉(zhuǎn)化，很多研究人員就會對再生醫(yī)學(xué)抱有更大希望。在一種器官中相對豐富的細胞群體或能轉(zhuǎn)化為更迫切需要的其他類型的成熟細胞。迄今為止，研究人員已在動物實驗中取得一些成就。比如，Parmar團隊發(fā)現(xiàn)通過將攜帶編碼重編程因子的基因的病毒載體注射進小鼠大腦中，能將神經(jīng)膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元。Srivastava也類似地在心臟內(nèi)將小鼠成纖維細胞轉(zhuǎn)化為跳動的心肌細胞，這一策略可能提供一種**心臟病發(fā)作導(dǎo)致的心臟損傷的方法。但迄今為止，沒有人在人體內(nèi)嘗試過直接重編程。
身份危機
到目前為止，大多數(shù)研究著重關(guān)注確保重編程過程成功。研究人員不僅需要找出啟動這些基因的主調(diào)節(jié)因子組合，也不得不發(fā)現(xiàn)盡可能*小的組合。這是因為迫使一種細胞表達主調(diào)節(jié)基因的*可靠方法是運送這些基因的額外拷貝到這種細胞中，而相對于運送僅僅幾種基因，運送很多種基因到細胞中更困難。找出*小的主調(diào)節(jié)基因組合需要一番艱苦跋涉：通常，潛在的組合名單比較巨大，**的篩選方法是系統(tǒng)性地逐一測試。比如，Parmar團隊以12種候選基因開展產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的研究，經(jīng)過一番篩選后，*終縮小到兩種基因。
一些研究人員已開始設(shè)計專門用于直接重編程的軟件。一個橫跨三大洲的團隊已開發(fā)出一種被稱作Mogrify的實驗規(guī)劃工具，這個工具將來自眾多細胞類型的大量基因表達數(shù)據(jù)與不同主調(diào)節(jié)因子控制的基因網(wǎng)絡(luò)方面的規(guī)則匯集在一起?；谶@些數(shù)據(jù)和規(guī)則，Mogrify可預(yù)測導(dǎo)致所需細胞身份變化的重編程因子組合。
但提供有活性的主調(diào)節(jié)基因并不足以確保完全的重編程：這些主調(diào)節(jié)基因可能成功地將細胞設(shè)置在一個發(fā)育途徑上，但會讓它處于一種未成熟的前體細胞狀態(tài)。因此接下來的任務(wù)就是鑒定出哪些基因必須處于活性狀態(tài)完成這一發(fā)育過程。
然而，真正重要的細胞身份測試是重編程細胞是否在功能上能夠替換自然分化的細胞。美國得州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)生物學(xué)家Chun-Li Zhang說：“如果它們看起來像是神經(jīng)元，而且它們的基因表達也類似于神經(jīng)元，這并不意味著它們是真正的神經(jīng)元?！绷钊诵欧淖C據(jù)需要接受一系列評估，比如利用電生理學(xué)測量證實一種新形成的神經(jīng)元是否放電，因而是否能夠激活與它通過突觸連接在一起的其他神經(jīng)元。Zhou表示，沒有一種特征性的評估方法能夠獨自提供具有足夠說服力的證據(jù)。
通往臨床之路
這些方法在人體測試之前還有很多障礙要克服。一般而言，已證實相比于小鼠細胞，人細胞在進行直接重編程時更加充滿挑戰(zhàn)：它們傾向于花費更長時間經(jīng)歷這個重編程過程，雖然一些轉(zhuǎn)錄因子足以在動物實驗中實現(xiàn)直接重編程，但是人細胞經(jīng)常需要額外的轉(zhuǎn)錄因子?；蜣D(zhuǎn)運也帶來巨大挑戰(zhàn)，特別是將基因轉(zhuǎn)運進大腦等器官中。
另外，還會存在拆了東墻補西墻的問題。在大腦中，將神經(jīng)膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元會降低那里的神經(jīng)膠質(zhì)細胞數(shù)量，而這本身就可能產(chǎn)生風(fēng)險。
心臟**很可能*接近于臨床應(yīng)用。Srivastava團隊已開始研究將豬心臟內(nèi)的成纖維細胞轉(zhuǎn)化為心肌細胞。他說：“我們有初步的概念驗證：即便在像我們這樣大的心臟中也能夠?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)化的效果?！比缃瘢@個團隊正在開展**性研究，并優(yōu)化基因運送方法。
Zhou團隊努力將體外培養(yǎng)的人胃腸道細胞直接轉(zhuǎn)化為β細胞，并且也正在努力在診所中開展應(yīng)用。這些腸道細胞很容易通過活組織檢查獲得，而且在體外培養(yǎng)和重編程后，在理論上，它們能夠移植到患有糖尿病的志愿者的胰腺中。
無論如何，直接重編程正開始獲得產(chǎn)業(yè)界的關(guān)注，不過生物技術(shù)公司和制藥公司并沒有準備好投入其中。Zhou說，“迄今為止，還沒有同等數(shù)量的資源和人力投入到這種方法中。但是這個領(lǐng)域正在快速趕上，我迫不及待地想看到它將會如何發(fā)展?！?/span>
